KI-designede Proteasen schneiden krankheitsassoziierte Proteine – zwei Nature-Studien

Zwei Arbeiten aus dem Institute for Protein Design

Zwei Studien aus dem Institute for Protein Design (IPD) der University of Washington Medicine (USA) sind in Nature erschienen, berichtet GeekWire am 14. Oktober 2026. IPD-Direktor David Baker, Chemie-Nobelpreisträger 2024, ist Seniorautor beider Arbeiten; als Erstautorinnen und -autoren sind Anqi Chen, Kejia Wu und der Doktorand Hojae Choi benannt.

Was die neuen Proteasen leisten

Im Mittelpunkt stehen Proteasen – Enzyme, die andere Proteine an bestimmten Stellen schneiden und dabei wiederholt wirken können. Anders als klassische Wirkstoffe, die ein Ziel binden und dort verweilen, zerstört ein solches Enzym ein Ziel und springt dann zum nächsten. Anqi Chen beschreibt das sinngemäß übersetzt so: Man habe die katalytische Fähigkeit, ein Ziel zu zerstören, und das Molekül könne sofort zum zweiten, dritten und tausendsten Ziel wechseln. Daraus ergebe sich laut Chen das Potenzial, Wirkstoffe in sehr geringen Konzentrationen einzusetzen.

Für die Zink-Protease (Chen/Wu) nennt Nature: Von 135 getesteten Entwürfen katalysierten 36 % die Spaltung ihres jeweiligen Substrats an der vorgesehenen Bindungsstelle. Das beste Design beschleunigt die Hydrolyse der Peptidbindung gegenüber der unkatalysierten Reaktion um mehr als Faktor 10^8; vier Aminosäure-Austausche steigern dies auf über10^10. Damit ließen sich die krankheitsassoziierten Proteine TDP-43, Amyloid-β und Serum-Amyloid A selektiv schneiden, mit Beschleunigungen bis Faktor 10^9. Zusätzlich konstruierte das Team „verpackte“ Zytokine und Rezeptorantagonisten, die von den designten Proteasen gezielt aktiviert werden – eine bioorthogonale Steuerung des Zellzustands.

Die Cystein-Protease (Choi) erreichte laut GeekWire eine Erfolgsrate von 19 % und war bis zu 30 Millionen Mal schneller als unkatalysierte Reaktionen. Ars Technica präzisiert: Aus 12 Rückgratmodellen und 69 Aminosäure-Sätzen wurden 13 funktionierende Cystein-Designs – allesamt deutlich schwächer aktiv als das Hefe-Enzym, das als Vorlage diente.

So kam das Design zustande

Beide Projekte übernahmen nur den katalytischen Kern einer existierenden Protease und ersetzten den übrigen Teil: eine Zink-Protease aus dem Verdauungstrakt eines Flusskrebses und eine Cystein-Protease aus Hefe. Das Rückgrat lieferte RFdiffusion2 unter Vorgaben, die katalytische Aminosäuren in räumlicher Nähe und die Zielsequenz in einer Substrattasche verlangten; ProteinMPNN besetzte es mit Aminosäuren, AlphaFold3 wurde zur Strukturvorhersage genutzt.

Bei den Zink-Entwürfen ohne zusätzlich platziertes Wassermolekül zeigten nur 14 von 89 schwache Aktivität – laut Modellierung blockierte Wasser die Reaktionsstelle. Mit dem Wassermolekül als weiterer Designbedingung lag die Erfolgsquote deutlich höher; Ars Technica bricht im vorliegenden Text an dieser Stelle ab.

Warum das relevant ist

Die Zielproteine sind mit Alzheimer und ALS verknüpft. Das IPD arbeitet laut GeekWire bereits an Zielen für Malaria, chronische Krankheiten und Krebs sowie an Proteinen, die Viren oder Bakterientoxine entschärfen sollen. Baker und Ars Technica nennen über die Medizin hinaus Anwendungen beim Abbau gefährlicher Schadstoffe und von Plastikmüll.

Die Arbeiten stammen aus den USA und sind in der britischen Fachzeitschrift Nature erschienen; Angaben zu europäischen Labors, Patente oder klinischen Studien nennen die Quellen nicht.

Was noch offen ist

• Immunantwort: Choi will den katalytischen Teil mit einem unverdächtig wirkenden Antikörper kombinieren – sinngemäß übersetzt ein „Wolf im Ankerrock“. Laut GeekWire ist das Projekt neu gestartet, es gebe noch keine offiziellen Daten.
• Das Ein- und Ausschalten der Enzyme, um ihre Wirkung zu steuern, ist laut GeekWire eine weitere Hürde.
• Zwischen Entwurf und Medikament liegt laut den Quellen noch viel Arbeit.
• Ob und wann klinische Versuche beginnen, sagen die Quellen nicht; Tierversuche werden nicht erwähnt. Strukturdaten sind in der PDB hinterlegt, Code und Daten unter anderem über Zenodo.